Baricitinib对JAK通路的抑制作用如何,有实际的研究案例吗?
Baricitinib对JAK通路具有较强的抑制作用，并且有实际的研究案例支持这一结论。体外研究案例： 抑制STAT3磷酸化：在外周血单核细胞中，Baricitinib能够抑制IL6刺激的STAT3磷酸化，其IC50值为44 nM。同样，在幼稚型T细胞中，Baricitinib也能抑制IL23刺激的STAT3磷酸化，IC50为20 nM。
由于JAK在涉及斑秃免疫发病机制的细胞因子的细胞内信号传导中发挥作用，因此正在研究JAK抑制剂作为这种疾病的治疗方法。口服JAK抑制剂在2期试验和涉及斑秃患者的小型临床研究中显示出有效性。
当JAK-STAT信号通路失调时，与多种免疫疾病相关。JAK抑制剂通过抑制细胞因子生成，有效地减轻炎症反应，其口服便捷、起效快、减少糖皮质激素依赖性副作用的特性，在CTDs治疗中展现出巨大潜力。研究总结了JAK-STAT信号通路在CTDs发病机制中的作用，以及JAK抑制剂治疗进展。
维持JAK-STAT通路的平衡和稳定状态需要许多负调节因子的参与，包括活化STAT蛋白抑制因子（PIAS）、SOCS/CIS家族成员和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）。PIAS主要与STAT二聚体相互作用，抑制STAT与DNA结合，从而阻断JAK-STAT信号转导。
Baricitinib，又名巴瑞替尼，用于RA、特应性皮炎及系统性红斑狼疮治疗。Tofacitinib，2012年获FDA批准，用于RA治疗，是新一代DMARDs。Filgotinib，高度选择性JAK1抑制剂，研究显示其在RA、克罗恩病、溃疡性结肠炎等治疗潜力。
不可逆抑制剂如ritlecitinib则通过共价结合与JAK3中的特定残基相互作用。deucravacitinib，一种TYK2选择性变构抑制剂，于今年9月获得美国和日本监管机构批准用于治疗中重度斑块型银屑病，是针对TYK2信号通路的第一个上市选择性抑制剂。其结构与传统JAK抑制剂不同，具有较低的脱靶活性，降低了副作用风险。
肿瘤治疗多效细胞因子——IL21
1、细胞因子在疾病调控中扮演关键角色，它们影响免疫反应的各个阶段，从诱导、起始到进展和缓解。确定细胞因子如何调节疾病状态有助于开发新的治疗方法。其中，白介素IL21（Interleukin 21）作为主要的免疫调节剂，通过影响多种免疫细胞来调节各种免疫应
2、IL-21，作为一种四螺旋束细胞因子，对多种免疫细胞具有广泛的影响。其主要由活化的CD4+ T细胞、NK细胞、TFH细胞及Th17细胞分泌。通过增强免疫细胞的抗原特异性反应，IL-21显著促进了T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性，对B细胞分化和生发细胞发育起关键作用，预示着其在肿瘤免疫疗法中的潜在应用价值。
3、白介素IL-21（Interleukin-21）是免疫调节的重要分子之一。IL-21主要由活化的CD4+T细胞产生，对多种免疫细胞发挥作用，包括T、NK、B、DC细胞等。它能增强免疫细胞的抗原特异性反应，提高T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性，且在B细胞分化和生发细胞发育中起关键作用。
4、IL-21是一种多功能的Ⅰ型细胞因子，能作用于包括CD4+ T细胞、CD8+T细胞、B细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞在内的多种细胞。
IL-18:免疫细胞因子“新贵”
1、白介素-18（IL18），又称为干扰素-γ诱导因子，是一种促炎细胞因子。此蛋白质由人中的IL18基因编码，并能在多种细胞类型，包括造血和非造血细胞中产生。IL18首次在1989年被描述为诱导小鼠脾细胞中干扰素-γ产生的因子，最初由库普弗细胞识别。
2、抗体（antibody）： 机体在抗原物质刺激下，由B细胞分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合反应的免疫球蛋白。因为最初有人用电泳证明血清中抗体活性在γ球蛋白部分，故曾把抗体统称为两种（γ）球蛋白。后来证明，抗体并不都在γ区；而且位于γ区的球蛋白，也不一定都具有抗体活性。
3、共轭亚油酸（CLA）由红花提炼，是一系列双键亚油酸，具有清除自由基，增强人体的抗氧化能力和免疫能力，促进生长发育，调节血液胆固醇和甘油三酸脂水平， 防止动脉粥样硬化，促进脂肪氧化分解，促进人体蛋白合成，对人体进行全面的良性调节等作用。
Th17细胞Th17细胞的调节
1、分化调节：Th17细胞与Th1细胞、Treg细胞之间存在微妙的调节关系，其分化过程受到多种细胞因子和信号通路的调控，显示出一定的可塑性。功能转换：在特定的微环境或刺激下，Th17细胞有可能转化为其他类型的T细胞亚群，如Treg细胞，这种功能上的转换增加了其在免疫应答中的复杂性。
2、细胞因子种类和平衡对其分化起关键调节作用。IL-12和IFN-g诱导Th1细胞分化，分泌IFN-g参与细胞介导免疫；IL-4诱导Th2细胞分化，分泌IL-IL-5和IL-13参与体液免疫；TGF-b诱导Treg细胞分化，分泌TGF-b参与免疫调节；TGF-b和IL-6共同诱导Th17细胞分化，分泌IL-6和IL-17参与炎症反应和自身免疫。
3、研究发现，通过筛选近30个初级和次级胆汁酸化合物，发现了石胆酸LCA的两种不同代谢产物（3-oxoLCA和isoalloLCA），这些产物在小鼠中可以调节T细胞功能。这些胆汁酸代谢物通过直接调控TH17和Treg细胞平衡，从而调控宿主免疫。进一步研究表明，3-oxoLCA可以抑制TH17细胞分化，而isoalloLCA可以促进Treg细胞分化。
4、Th17/Treg免疫系统，即辅助性T型17细胞和调节性T细胞，是免疫反应中两个关键的调节者。Th17细胞通过细胞因子如IL-17和IL-22，促进炎症和排斥反应，而Treg细胞则通过IL-10和TGF-β抑制免疫反应，维护免疫耐受。
5、辅助性T 细胞17（T help cell 17， Th17） 是一种新的T 细胞亚群，它分泌白介素17（IL-17）。Th17 细胞在自身免疫性疾病和机体防御反应中具有重要作用。
6、Th17细胞是一种产生IL-17的Th细胞亚群，与多种炎症反应和自身免疫性疾病密切相关。大量研究表明，IL-17在实验性自身免疫性脑炎、哮喘、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中扮演关键角色。已知，致病抗原髓鞘蛋白（PLP）致敏的CD4+T细胞在IL-23刺激下能大量产生IL-17。
JAK-STAT信号通路全面梳理:信号传导、激活与调控、主要基因、信号串扰...
1、JAK-STAT信号通路是细胞内关键的调控机制，它通过复杂的分子组件，如细胞因子、受体、JAKs、STATs和相关调节因子，实现细胞功能的精细调控。这个通路由30年前的发现开始，至今已广泛研究，涉及细胞分化、生长、免疫反应等多个生物学过程。
2、JAK-STAT信号传导通路的结构包括一个主干通路和旁支通路，JAK激酶通过与细胞因子受体的结合，激活STAT蛋白，进而影响基因表达。JAK蛋白家族有4个成员，而STAT家族有7个，每种都有独特的结构域和功能。
T滤泡辅助(Tfh)细胞相关调控的细胞因子
Tfh细胞：细胞免疫与体液免疫的关键调控者 Tfh细胞，这个在免疫系统中扮演重要角色的辅助性T细胞亚群，源自初始T细胞，活跃于扁桃体和淋巴结的淋巴组织中。
Tfh：滤泡辅助T细胞，是辅助B细胞应答的关键细胞。 （2） 细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL） CTL表达CD8，通常所称的CD8+T细胞即指CTL，现在可大致分为200个功能表型。同样具有细胞毒作用的γδT细胞和NKT细胞不属于CTL。CTL的主要功能是杀伤靶细胞。
Tph与Tfh细胞在功能上具有相似性，如它们均表达关键的B辅助活性因子，如IL-2CXCL1PD-1和TIGIT。然而，它们在Bcl-6表达水平上存在差异，Tph细胞Bcl-6表达较低，Blimp-1表达较高。这种差异影响了它们在B细胞分化过程中的作用，尤其是对记忆B细胞的贡献。Tph与Tfh细胞在恶性肿瘤中的作用也值得关注。
